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気弱で引っ込み思案な性格の小早川瀬那（セナ）は、いじめられるのを避けるためパシリ人生を送ってきた。高校入学を機にそんな自分を変えようと、アメフト部に主務としての入部を決意するが、そんなセナのパシリで鍛えたスピードに蛭魔妖一（ヒル魔）が目をつける。強引で卑劣なことで有名なヒル魔は、セナを「光速の脚を持つ謎のランニングバック・アイシールド21」に仕立て上げる。アメフトとの出会いは、セナをどう変えるのか・・・？！個性豊かなイケメンのライバルたちにも注目！
