A série, situada na Terra após a guerra causada pela chegada de alienígenas, acompanha Jeb Nolan (Grant Bowler) e seu retorno à cidade de St. Louis. Agora chamada de Defiance, o lugar serve como campo de refugiados onde vivem humanos e alienígenas civis. Rapidamente ele assume o controle do lugar, atuando como o xerife, enfrentando toda espécie de criminosos. Jeb tem como assistente a jovem Irisa (Stephanie Leonidas), uma guerreira alienígena da raça Irathients que ele adotou depois de matar seu pai.
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